挑战BOSS需要遵循合理的顺序和策略。初期建议从史莱姆王或克苏鲁之眼开始，这两个BOSS难度较低且能提供基础装备。史莱姆王可通过击杀100只史莱姆后自然生成，或使用金冠与凝胶在祭坛合成召唤物。克苏鲁之眼会在玩家生命值达到200且防御超过10后，每晚有概率自动出现，也可用晶状体合成可疑眼球召唤。战斗时需注意史莱姆王的分裂特性和克苏鲁之眼的二阶段加速。
骷髅王需在地牢门口与老人对话召唤，战斗时优先攻击其双手以降低威胁。血肉之墙作为进入困难模式的关键BOSS，需要在地狱将向导巫毒娃娃投入岩浆召唤。对抗血肉之墙需搭建长平台便于移动，使用蜜蜂手雷或迷你鲨等穿透性武器效果显著。这两个BOSS的击败会显著改变游戏进程，需提前做好物资储备。
困难模式后机械三王（双子魔眼、毁灭者、机械骷髅王）是必经挑战。它们分别在夜晚使用特定召唤物激活，具有高攻击力和复杂机制。建议使用神圣或钛金套装，搭配代达罗斯风暴弓或光辉飞盘等武器。战斗场地应设置多层平台和心形雕像提供恢复，特别注意毁灭者的分段身体和机械骷髅王的旋转头部攻击模式。
后期终极BOSS月球领主的挑战需要充分准备。击败拜月教邪教徒后摧毁四根天界柱即可召唤，也可用天界符直接激活。该BOSS拥有多种攻击方式包括幻象光球和舌头吸附，建议使用日耀喷发剑或星云烈焰等终局武器。战斗区域应设置护士站便于紧急治疗，同时配备十字项链和忍者大师装备提高生存能力。月球领主的击败标志着游戏主线流程的完成。
各类BOSS的召唤物合成和战斗策略存在差异。自然生成的BOSS如史莱姆王和克苏鲁之眼适合新手练习，而蜂后、猪龙鱼公爵等环境限定BOSS需要特定地形触发。所有BOSS战都应提前布置心灯、篝火等增益设施，并根据职业特性选择对应药水。
